La trama de la serie nos cuenta la historia de Michael Scofield, un ingeniero en estructuras quien elabora un plan para poder sacar a su hermano mayor Lincoln Burrows de prisión , quien fue acusado de un falso asesinato de Terrence Steadman, hermano de la Vicepresidenta y debido a esto es enviado a "Fox River" una penitenciaria de máxima seguridad, cerca de Chicago y es condenado a morir en la silla eléctrica.
El plan de Scofield comienza con asaltar un banco a mano armada para así poder ser enviado a la prisión.
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| Fox River. |
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| John Abruzzi. |
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| Charles Westmoreland. |
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| Fernando Sucre. |
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| T-Bag. |
Michael se gana la confianza del jefe de la prisión mostrando buena conducta , esto con el fin de tener acceso a la oficina, también Scofield se hace pasar por diabetico alterando sus niveles de glucosa para de igual manera tener acceso a la enfermería, ya que por ahí tiene planeado escapar por que de acuerdo a sus planos es la manera mas rápida.
Con la ayuda de su compañero de celda, Frenando Sucre, Michael comienza a reunir a un dispar grupo de prisioneros, a quienes investigó antes de entrar en prisión, con el objetivo de poder llevar a cabo su plan. Entre ellos, destacan un antiguo jefe de la mafia con mucho poder e influencia en el exterior, John Abruzzi y Charles Westmoreland, un hombre que algunos creen que es el famoso pirata aéreo, D.B. Cooper, que hizo desaparecer millones de dólares antes de ser apresado.
Sin embargo, en poco tiempo Michael se crea ciertos enemigos dentro de la cárcel, pero ninguno como Theodore "T-Bag" Bagwell, un peligroso criminal que está decidido no sólo a desbaratar los planes de Michael, sino que incluso a acabar con su vida.
